Mit der Gründung von La Isabela beginnt nun auch die Verfolgung der Eingeborenen und deren Ausbeutung. Es werden nicht nur deren Besitztümer enteignet sondern sie werden auch noch in diversen Goldminen als Sklaven eingesetzt, um so der spanischen Krone zu dienen. Klarerweise ließen sich die Tainos dieses nicht sehr lange gefallen und rebellierten. Das widerum rief Kolumbus und seine Brüder auf den Plan Expiditionen ( 1494/95 ) ins Landesinnere durchzuführen, um so noch mehr Land für sich zu gewinnen.